昨天Ionis又坐了一次熟悉的过山车。虽然辉瑞的小分子ATTR药物Tafamidis似乎威胁没有预想的大、令其股票上扬8%，但好景不长，下午收盘后FDA拒绝了其旗下Akcea的主打产品之一、家族性乳糜微粒血症（FCS）药物volanesorsen（商品名Waylivra）的上市申请。这个产品曾在今年3月获得FDA专家组12：8票的支持，所以昨天被拒有点令人意外。CRL的内容没有公开，但十有八九与这个产品的血小板副作用有关。今天Ionis股票下滑16%，而其控股的Akcea下滑25%，损失惨重。
药源解析
　　Volanesorsen是一个ApoC3反译核酸药物，用于降低FCS患者的甘油三酯以缓解在重要器官的蓄积。在两个三期临床中这个药物显著降低甘油三酯，最大的三期临床APPROACH中比安慰剂多降低94%的甘油三酯、并降低胰腺炎风险，但遗憾的是这个产品也诱发不可预测的严重血小板降低。虽然这个副作用可以监测、但是因发生突然令监测较为困难，而且发生规律不明显、早期晚期都可能发生。这个产品被拒据说是Akcea提出的血小板监测频率和方法并未在临床试验中验证过，所以FDA可能要求厂家提供更多临床数据。与LDL-C比甘油三酯的药物有限。Amarin的omega-3脂肪酸制剂Vascepa疗效一般，在前天公布的糖尿病人群大型心血管试验中未能降低心血管疾病风险。再生元有一个ANGPTL3抑制剂Evinacumab威力大很多，在小型罕见病临床试验降低70%左右的甘油三酯。
　　Ionis的技术平台是反译核酸(ASO)，这是一个比RNAi早近20年的技术、但其开发过程却是更为坎坷。目前为止ASO技术在美国只上市了三个药物、其中一个已经因销售太差而撤市，另一个家族性高血脂药物也销售十分有限，只有与百键合作开发的SMA药物Nusinersen是个重磅药物。最近很多高端黑科技如细胞疗法、基因疗法、RNAi先后上市，令很多人忘记了这些高新技术要历尽千辛万苦才能登上舞台。而哪些技术相对容易、哪些问题更难解决几乎无法事先预测。ASO算是一个比较走背字的技术、当然也与只有Ionis一家企业孤军奋战有一定关系。
　　内源性RNA在血液中不稳定，所以需要结构改造以延长半衰期。但这种修饰改变了RNA结构、加上存在时间也长于天然RNA所以免疫原性更强，血小板下降的一个可能诱因就是免疫反应。除了Volanesorsen、已经在欧洲上市的ATTR药物Inotersen也有这个副作用，这也是2016年葛兰素放弃与Ionis在这个项目合作的原因。这两个药物都是用了同一个所谓二代修饰技术，现在RNA修饰技术已经又有了新的进步。ASO依然是个有前景的技术，今年百键出资10亿美元与Ionis达成长期合作关系，去年诺华也与Akcea签订总值为16亿美元的合作项目开发降血脂药物，但前面还有多少磨难现在无人能预测。
　　FDA一般会采纳专家组的意见，但例外也时有发生。不过更经常出现的情况是专家组反对但FDA批准，如DMD药物Exodys51曾引起不小争议。现在FDA比以前更为宽容，所以昨天这个决定确实有点意外。不过根据这个药物的临床数据和专家组意见这个CRL估计只是暂时推迟了Volanesorsen的上市、最终还是会上市的，Inotersen在美国批准日期也推迟三个月。只是如果监测血小板方法过于繁琐其市场表现可能会不尽人意。